出典: メディカルマイクロ
新型コロナウイルス感染症の発生後、2種類のmRNAワクチンが速やかに販売承認され、核酸医薬品の開発への注目が高まっている。近年、大ヒット薬となる可能性のある核酸医薬品の多くが、心臓疾患や代謝疾患、肝臓疾患、さまざまな希少疾患を網羅する臨床データを発表しています。核酸医薬品は次の低分子医薬品や抗体医薬品として期待されています。3番目に多い種類の麻薬。
核酸医薬品カテゴリー
核酸は、多数のヌクレオチドが重合して形成される生体高分子化合物であり、生命の最も基本的な物質の一つです。核酸医薬品は、異なる機能を持つさまざまなオリゴリボヌクレオチド（RNA）やオリゴデオキシリボヌクレオチド（DNA）であり、疾患の原因となる標的遺伝子や標的mRNAに直接作用して、疾患を遺伝子レベルで治療する役割を果たします。
▲DNAからRNA、タンパク質への合成過程（画像出典：bing）
現在、主な核酸医薬品にはアンチセンス核酸（ASO）、低分子干渉RNA（siRNA）、マイクロRNA（miRNA）、低分子活性化RNA（saRNA）、メッセンジャーRNA（mRNA）、アプタマー、リボザイムなどがあります。、抗体核酸複合体医薬品（ARC）など
近年、mRNAに加えて、他の核酸医薬の研究開発にも注目が集まっています。2018年に世界初のLNP送達システムを用いた核酸医薬品となるsirna医薬品（patisiran）が承認された。近年、核酸医薬品の市場スピードも加速しています。2018年から2020年だけで、4つのsiRNA医薬品があり、3つのASO医薬品が承認されました（FDAおよびEMA）。また、アプタマーやmiRNAなどの分野でも臨床段階にある医薬品が多数あります。
核酸医薬品の利点と課題
1980 年代以降、ターゲットベースの新薬の研究開発は徐々に拡大し、多数の新薬が発見されました。従来の低分子化学薬品と抗体医薬品はどちらも標的タンパク質に結合することで薬理効果を発揮します。標的タンパク質は、酵素、受容体、イオンチャネルなどです。
低分子医薬品には、製造が簡単、経口投与、薬物動態特性が優れ、細胞膜を通過しやすいという利点がありますが、その開発は標的の創薬可能性（および標的タンパク質が適切なポケット構造とサイズを持っているかどうか）に影響されます。、深さ、極性など）。Nature2018の記事によると、ヒトゲノムにコードされている約20,000のタンパク質のうち医薬品になり得るのはわずか3,000であり、対応する医薬品が開発されているのは700のみである（主に低分子化学品）。
核酸医薬品の最大の利点は、核酸の塩基配列を変えるだけで異なる医薬品が開発できる点にある。従来のタンパク質レベルで作用する薬剤と比較して、その開発プロセスはシンプルかつ効率的で、生物学的に特異的です。核酸医薬品はゲノムDNAレベルの治療に比べて遺伝子組込みのリスクがなく、治療時の柔軟性が高い。治療が必要ない場合には、投薬を中止することができます。
核酸医薬品は、高い特異性、高い有効性、長期的な効果などの明らかな利点を持っています。しかし、核酸医薬品には多くの利点があり、開発が加速している一方で、様々な課題も抱えている。
1つは、核酸医薬品の安定性を高め、免疫原性を低下させるためのRNA修飾です。
2つ目は、核酸導入プロセスにおけるRNAの安定性を確保するためのキャリアの開発と、標的細胞・標的臓器に核酸医薬品を到達させるための核酸医薬品の開発です。
3つ目はドラッグデリバリーシステムの改善です。低用量で同じ効果を達成するために薬物送達システムを改善する方法。
核酸医薬品の化学修飾
外来性核酸医薬品が体内に侵入して機能を果たすためには、多くの障害を乗り越える必要があります。これらの障害も、核酸医薬品開発の困難の一因となっている。しかし、新しい技術の発展により、いくつかの問題は化学修飾によってすでに解決されています。そして、送達システム技術の進歩は、核酸医薬品の開発において重要な役割を果たしている。
化学修飾は、内在性エンドヌクレアーゼおよびエキソヌクレアーゼによる分解に抵抗する RNA 医薬品の能力を強化し、医薬品の有効性を大幅に高めることができます。siRNA 医薬品の場合、化学修飾によりアンチセンス鎖の選択性が強化されてオフターゲット RNAi 活性が低減され、物理的および化学的特性が変化して送達能力が強化されます。
1. 糖の化学修飾
核酸医薬開発の初期段階では、多くの核酸化合物が in vitro では良好な生物活性を示したが、in vivo では活性が大幅に低下するか、完全に失われてしまった。主な理由は、未修飾の核酸は体内の酵素やその他の内因性物質によって容易に分解されるためです。糖の化学修飾には主に糖の2位水酸基（2'OH）をメトキシ（2'OMe）、フッ素（F）、（2'MOE）などに修飾することが含まれます。これらの修飾により、活性と選択性が向上し、オフターゲット効果が減少し、副作用が軽減されます。
▲糖の化学修飾（画像出典：参考4）
2. リン酸骨格修飾
リン酸骨格の最も一般的に使用される化学修飾はホスホロチオエートです。つまり、ヌクレオチドのリン酸骨格の非架橋酸素が硫黄に置換されます (PS 修飾)。PS修飾はヌクレアーゼの分解に抵抗し、核酸医薬品と血漿タンパク質の相互作用を強化します。結合能力があり、腎クリアランス率を低下させ、半減期を延長します。
▲ホスホロチオエートの変換（画像出典：参考文献4）
PS は核酸と標的遺伝子の親和性を低下させる可能性がありますが、PS 修飾はより疎水性で安定しているため、小さな核酸やアンチセンス核酸を干渉する上で依然として重要な修飾です。
3. リボースの五員環の修飾
リボースの5員環の修飾は第3世代の化学修飾と呼ばれており、架橋核酸ロックド核酸BNA、ペプチド核酸PNA、ホスホロジアミドモルホリノオリゴヌクレオチドPMOなどがあり、これらの修飾により核酸医薬品のヌクレアーゼ耐性、親和性や特異性の向上などをさらに強化することができます。
4. その他の化学修飾
核酸医薬品のさまざまなニーズに応えて、研究者は通常、核酸医薬品の安定性を高めるために塩基やヌクレオチド鎖に修飾や変換を加えます。
これまでのところ、FDA によって承認されているすべての RNA 標的薬は化学的に操作された RNA 類似体であり、化学修飾の有用性を裏付けています。特定の化学修飾カテゴリーの一本鎖オリゴヌクレオチドは配列のみが異なりますが、それらはすべて同様の物理的および化学的特性を有しており、したがって共通の薬物動態および生物学的特性を持っています。
核酸医薬品の送達・投与
化学修飾のみに依存する核酸医薬品は依然として血液循環中で急速に分解されやすく、標的組織に蓄積しにくく、標的細胞膜を効果的に透過して細胞質の作用部位に到達するのが容易ではありません。したがって、配信システムの力が必要になります。
現在、核酸医薬ベクターは主にウイルスベクターと非ウイルスベクターに分けられます。前者には、アデノウイルス関連ウイルス（AAV）、レンチウイルス、アデノウイルス、レトロウイルスなどが含まれる。これらには、脂質担体、小胞などが含まれる。市販薬の観点から見ると、ウイルスベクターと脂質キャリアは mRNA 薬剤の送達においてより成熟していますが、低分子核酸医薬品ではより多くのキャリアやリポソームや GalNAc などの技術プラットフォームが使用されています。
これまで、ほとんどすべての承認された核酸医薬品を含むほとんどの核酸療法は、眼、脊髄、肝臓などの局所に投与されてきました。ヌクレオチドは通常、大きな親水性ポリアニオンであり、この特性は、ヌクレオチドが細胞膜を容易に通過できないことを意味します。同時に、オリゴヌクレオチドベースの治療薬は通常、血液脳関門（BBB）を通過できないため、中枢神経系（CNS）への送達が核酸医薬品の次の課題となります。
核酸配列設計と核酸修飾が現在、この分野の研究者らの注目の的であることは注目に値します。化学修飾、化学修飾された核酸、非天然核酸配列の設計または改良、核酸組成、ベクター構築、核酸合成法などについては、技術主題は一般に特許出願対象となります。
新型コロナウイルスを例に考えてみましょう。そのRNAは自然界に自然な形で存在する物質であるため、「新型コロナウイルスのRNA」そのものは特許を受けることができません。しかし、科学研究者が新型コロナウイルスから初めて技術的に知られていないRNAや断片を単離・抽出し、それを応用（例えばワクチンに変えるなど）した場合には、法律に従って核酸とワクチンの両方に特許権を付与することができる。また、新型コロナウイルスの研究において人工的に合成されたプライマー、プローブ、sgRNA、ベクターなどの核酸分子はすべて特許対象です。
結論
核酸医薬品は、従来の低分子化学医薬品や抗体医薬の仕組みとは異なり、タンパク質よりも先に遺伝子レベルにまで創薬を拡張することができます。適応症の継続的な拡大と送達および修飾技術の継続的な改善により、核酸医薬品がより多くの疾患患者に普及し、まさに低分子化学医薬品や抗体医薬品に次ぐ別の種類の爆発的な製品となることが予見されます。
参考資料：
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lart-scleosis-and-frontotemporal-dementia/
3. 劉秀、孫芳、陶啓昌。知恵のマスター。「核酸医薬品の特許性の分析」
4. CICC：核酸医薬の時代が来た
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投稿時間: 2021 年 9 月 24 日
