出典: 無錫AppTec

近年、RNA治療の分野は爆発的な傾向を示しています。過去 5 年間だけでも 11 の RNA 治療法が FDA によって承認されており、この数は以前に承認された RNA 治療法の合計をも上回っています。従来の治療法と比較して、RNA 治療法は、標的の遺伝子配列がわかっていれば、より高い成功率で標的療法を迅速に開発できます。一方で、ほとんどの RNA 治療は依然として希少疾患の治療にしか利用できず、そのような治療の開発は治療の耐久性、安全性、および提供の点で依然として複数の課題に直面しています。今日の記事では、WuXi AppTec のコンテンツ チームは、過去 1 年間の RNA 治療分野の進歩を振り返り、読者とともにこの新興分野の将来を楽しみにしています。

▲ 過去 5 年間に 11 の RNA 治療法またはワクチンが FDA によって承認されました

珍しい病気から一般的な病気まで、より多くの花が咲きます

新型コロナウイルス感染症の流行において、mRNA ワクチンはどこからともなく生まれ、業界から広く注目を集めました。後に感染症ワクチンの開発における画期的な進歩とともに、mRNA 技術が直面するもう 1 つの大きな課題は、より多くの疾患の治療と予防への適用範囲を拡大することです。
その中で、個別化がんワクチンはmRNA技術の重要な応用分野ですまた、今年はいくつかのがんワクチンで肯定的な臨床結果が得られました。ちょうど今月、モデルナとメルクが共同開発した個別化がんワクチンにPD-1阻害剤キイトルーダを組み合わせたものが発売された。リスクを減らしたステージ III および IV の黒色腫患者における腫瘍完全切除後の再発または死亡率は 44% 減少しました（キイトルーダ単独療法と比較）。プレスリリースは、mRNAがんワクチンが無作為化臨床試験で黒色腫の治療に有効性を示したのは今回が初めてであり、これはmRNAがんワクチン開発における画期的な出来事であると指摘した。
さらに、mRNA ワクチンは細胞療法の治療効果を高めることもできます。たとえば、BioNTech による研究では、最初に患者に低用量の CLDN6 標的 CAR-T 療法を注入すると、BNT211、その後 CLDN6 をコードする mRNA ワクチンを注射すると、抗原提示細胞の表面で CLDN6 を発現させることにより、生体内で CAR-T 細胞を刺激できます。増幅により抗がん効果が高まります。予備的な結果では、併用療法を受けた患者 5 人中 4 人、つまり 80% が部分奏効を達成したことが示されました。

mRNA療法に加えて、オリゴヌクレオチド療法やRNAi療法も疾患範囲の拡大において良好な成果を上げています。慢性B型肝炎の治療において、アンチセンスオリゴヌクレオチド療法の使用後、患者のほぼ30%が生体内でB型肝炎表面抗原とB型肝炎ウイルスDNAを検出できないGSKとIonisが共同開発したベピロビルセン24週間。一部の患者では、治療を中止してから 24 週間が経過しても、これらの B 型肝炎マーカーが体内で依然として検出されませんでした。
偶然にも、RNAi療法はVir BiotechnologyとAlnylamが共同開発したVIR-2218を配合第 2 相臨床試験では、B 型慢性肝炎患者の約 30% も B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) を検出できませんでした。さらに、これらの患者はB型肝炎タンパク質に対する抗体を生成し、免疫系の陽性反応を示しました。これらの結果を総合すると、業界はRNA療法がB型肝炎の機能的治療の鍵となる可能性があると指摘している。
これは、一般的な疾患に対する RNA 療法の始まりにすぎない可能性があります。Alnylam の研究開発パイプラインによると、高血圧、アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための RNAi 療法も開発中であり、将来が楽しみです。

RNA療法実施のボトルネックを打破する

RNA 療法の実施は、その応用を制限するボトルネックの 1 つです。科学者たちはまた、肝臓以外の臓器や組織に RNA 治療を特別に提供するためのさまざまな技術を開発しています。
考えられる方法の 1 つは、治療用 RNA を組織特異的な分子と「結合」することです。たとえば、Avidity Biosciences は最近、自社の技術プラットフォームでモノクローナル抗体とオリゴヌクレオチドを結合させることができると発表しました。効果的にsiRNAに結合します。骨格筋に送られる。プレスリリースでは、siRNAの標的化とヒト筋肉組織への送達に成功したのは今回が初めてであり、RNA治療の分野における大きな進歩であると指摘している。

画像出典: 123RF

抗体結合技術に加えて、脂質ナノ粒子 (LNP) を開発している多くの企業も、そのような担体を「アップグレード」しています。例えば、リコードセラピューティックは、独自の選択的臓器ターゲティング LNP テクノロジー (SORT) を使用して、肺、脾臓、肝臓、その他の臓器にさまざまな種類の RNA 療法を提供します。同社は今年、ファイザー、バイエル、アムジェン、サノフィ、その他の大手製薬会社のベンチャーキャピタル部門が投資に参加する、2億米ドルのシリーズBラウンドの資金調達の完了を発表した。今年もシリーズA資金調達で2,500万ドルを受け取ったKernal Biologicsは、肝臓には蓄積しないが、脳や特定の腫瘍などの標的細胞にmRNAを送達できるLNPを開発中である。
今年デビューした Orbital Therapeutics も、RNA 療法の提供を主要な開発方向としています。同社は、RNA技術と送達メカニズムを統合することで、革新的なRNA治療薬の持続性と半減期を延長し、それらをさまざまな種類の細胞や組織に送達できる独自のRNA技術プラットフォームを構築できると期待している。

新しいタイプのRNA療法が歴史的瞬間に登場

今年12月21日の時点で、RNA治療の分野では31件の初期段階の資金調達イベントが行われており（詳細は記事末尾の方法論を参照）、30社の最先端企業が参加し（1社は2回資金調達を受けた）、資金調達総額は17億4,000万米ドルとなっている。これらの企業の分析は、RNA療法の可能性を十分に発揮し、より多くの患者に利益をもたらすために、RNA療法の多くの課題を解決すると期待される最先端の企業に対して投資家がより楽観的であることを示している。
そして、まったく新しいタイプの RNA 治療薬を開発する新興企業もいます。従来のオリゴヌクレオチド、RNAi または mRNA とは異なり、これらの企業が開発した新しいタイプの RNA 分子は、既存の治療法のボトルネックを打破すると期待されています。
環状 RNA は、業界でホットスポットの 1 つです。Orna Therapeutics という最先端企業が開発した環状 RNA 技術は、直鎖状 mRNA と比較して、自然免疫系やエキソヌクレアーゼによる認識を回避できるため、免疫原性が大幅に低下するだけでなく、安定性も高くなります。さらに、直鎖状 RNA と比較して、環状 RNA の折り畳み構造は小さく、より多くの環状 RNA に同じ LNP をロードできるため、RNA 治療の送達効率が向上します。これらの特徴は、RNA 治療薬の効力と耐久性を向上させるのに役立つ可能性があります。
今年、同社はシリーズ B ラウンドで 2 億 2,100 万ドルの資金調達を完了し、調査および研究にも到達しました。メルク社との最大35億ドルの開発協力。さらに、Orna は環状 RNA を使用して動物に CAR-T 療法を直接生成し、コンセプト.
環状 RNA に加えて、自己増幅 mRNA (samRNA) 技術も投資家に支持されています。この技術は、RNA ウイルスの自己増幅メカニズムに基づいており、細胞質内で samRNA 配列の複製を誘導し、mRNA 治療薬の発現動態を延長し、それによって投与頻度を減らすことができます。従来の直鎖状 mRNA と比較して、samRNA は約 10 倍低い用量で同様のタンパク質発現レベルを維持できます。今年、この分野の開発に注力する RNAimmune は、シリーズ A 資金調達で 2,700 万米ドルを受け取りました。
tRNA技術にも期待がかかる。tRNAベースの治療法では、細胞がタンパク質を生成する際に間違った停止コドンを「無視」できるため、正常な全長タンパク質が生成されます。終止コドンの種類は関連疾患に比べてはるかに少ないため、tRNA 療法は多くの疾患を治療できる単一の治療法を開発する可能性があります。今年、tRNA療法に重点を置くhC Bioscienceは、シリーズA資金調達で総額4,000万米ドルを調達した。

Eピローグ

RNA療法は新たな治療モデルとして近年急速な発展を遂げ、多くの治療法が承認されています。業界の最新の開発から、最先端の RNA 治療が治療できる疾患の範囲を拡大し、標的送達におけるさまざまなボトルネックを克服し、有効性と持続性の点で既存の治療の限界を克服するための新しい RNA 分子を開発していることがわかります。複数の挑戦。RNA 療法の新時代において、これらの最先端企業は今後数年間で業界の注目を集める可能性があります。

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