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分子生物学技術の継続的な発展により、遺伝子変異と欠陥および疾患との関係はますます深く理解されるようになりました。核酸は、病気の診断や治療に応用できる大きな可能性があるため、大きな注目を集めています。核酸医薬品とは、疾患の治療機能を持たせたDNAやRNAの断片を人工的に合成したものを指します。このような薬剤は、疾患の原因となる標的遺伝子または疾患の原因となる標的mRNAに直接作用し、遺伝子レベルでの疾患の治療に役割を果たします。核酸医薬品は、従来の低分子医薬品や抗体医薬品と比較して、病気の原因となる遺伝子の発現を根本から制御することができ、「症状を抑えて根本原因を治す」という特徴を持っています。核酸医薬品には、有効性が高い、毒性が低い、特異性が高いなどの明らかな利点もあります。1998 年に最初の核酸医薬品フォミビルセンナトリウムが発売されて以来、多くの核酸医薬品が臨床治療用に承認されています。

現在、世界的に市販されている核酸医薬品には、主にアンチセンス核酸(ASO)、低分子干渉RNA(siRNA)、核酸アプタマーが含まれます。核酸医薬品は、核酸アプタマー(30塩基を超える場合もある)を除き、通常12~30塩基から構成されるオリゴヌクレオチドであり、核酸医薬品とも呼ばれる。さらに、miRNA、リボザイム、デオキシリボザイムもさまざまな疾患の治療において大きな開発価値を示しています。核酸医薬は、今日の生物医学の研究開発において最も有望な分野の一つとなっています。

承認された核酸医薬品の例

アスダダ

アンチセンス核酸

アンチセンス技術とは、ワトソン・クリック塩基相補性の原理に基づき、人工合成、あるいは生体が合成した特定の相補的なDNAまたはRNA断片を用いて、標的遺伝子の発現を特異的に制御する新薬開発技術である。アンチセンス核酸は、標的RNAと相補的な塩基配列を有しており、標的RNAと特異的に結合することができる。アンチセンス核酸には、一般に、アンチセンス DNA、アンチセンス RNA、およびリボザイムが含まれます。中でも、アンチセンス DNA は安定性が高く、安価であるという特徴により、現在のアンチセンス核酸医薬の研究・応用において主要な位置を占めている。

フォミビルセンナトリウム(商品名ビトラベン)は、Ionis Novartis によって開発されました。1998年8月、FDAは免疫不全患者(主にエイズ患者)におけるサイトメガロウイルス網膜炎の治療薬としてこの薬を承認し、市販される初の核酸医薬品となった。フォミビルセンは、特定の mRNA (IE2) に結合することで CMV の部分的なタンパク質発現を阻害し、それによってウイルス遺伝子の発現を調節して治療効果を達成します。しかし、効果の高い抗レトロウイルス療法の登場により患者数が大幅に減少したため、2002年と2006年にノバルティス社が欧州と米国でそれぞれフォミビルセン薬の販売承認を取り消し、同製品は市場から停止された。

ミポメルセンナトリウム(商品名カイナムロ)は、フランスのジェンザイム社が開発したASO医薬品です。2013年1月、FDAはホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療薬としてそれを承認した。ミポメルセンは、ApoB-100mRNAに結合することでApoB-100タンパク質(アポリポタンパク質)の発現を阻害し、ヒト低比重リポタンパク質コレステロールや低密度リポタンパク質などの指標を大幅に低下させるが、肝毒性などの副作用があったため、2012年12月13日同日、EMAも同薬の販売許可申請を却下した。

2016年9月、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)の治療のためにSareptaによって開発されたEteplirsen(商品名Exon 51)がFDAによって承認されました。DMD患者は、体内のDMD遺伝子の変異により、通常、機能的な抗萎縮性タンパク質を発現できません。エテプリルセンは、タンパク質のプレメッセンジャーRNA(Pre-mRNA)のエクソン51に特異的に結合し、エクソン51を除去し、一部の下流遺伝子の正常な発現、転写、翻訳を修復してジストロフィンの一部を取得し、治療効果を達成します。

ヌシネルセンは、脊髄性筋萎縮症の治療のためにスピンラザによって開発されたASO薬で、2016年12月23日にFDAによって承認されました。2018年、成人の遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシスの治療のためにテグセディによって開発されたイノテセンがFDAによって承認されました。2019年、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のためにSareptaによって開発されたGolodirsenがFDAによって承認されました。Eteplirsen と同じ作用機序を持ち、その作用部位はエクソン 53 になります。同じ年、家族性高カイロミクロン血症の治療のために Ionisand Akcea が共同開発した Volanesorsen が欧州医薬品庁 (EMA) によって承認されました。Volanesorsen は、アポリポタンパク質 C-Ⅲ の生成を阻害することでトリグリセリド代謝を調節しますが、血小板レベルを低下させる副作用もあります。

 

デフィブロチドは、Jazz によって開発されたプラスミン特性を持つオリゴヌクレオチド混合物です。90% の一本鎖 DNA と 10% の二本鎖 DNA が含まれています。2013 年に EMA によって承認され、その後重篤な肝静脈の治療薬として FDA によって承認されました。閉塞性疾患。デフィブロチドは、プラスミンの活性を高め、プラスミノーゲンアクチベーターを増加させ、トロンボモジュリンの上方制御を促進し、フォンヴィレブランド因子とプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の発現を減少させて、治療効果を達成します。

siRNA     

siRNA は、標的 RNA を切断することによって生成される、特定の長さと配列をもつ RNA の小さな断片です。これらの siRNA は、標的 mRNA の分解を特異的に誘導し、遺伝子サイレンシング効果を達成できます。化学的な低分子医薬品と比較して、siRNA医薬品の遺伝子サイレンシング効果は高い特異性と効率を持っています。

2018年8月11日、初のsiRNA医薬品patisiran(商品名Onpattro)がFDAから承認され、正式に発売された。これは、RNA 干渉技術の開発の歴史における主要なマイルストーンの 1 つです。Patisiran は、Alnylam とサノフィの子会社である Genzyme によって共同開発されました。これは、遺伝性チロキシン媒介アミロイドーシスの治療のための siRNA 薬です。2019年、ギボシラン(商品名Givlaari)は、成人の急性肝性ポルフィリン症の治療のための2番目のsiRNA薬としてFDAによって承認されました。2020年、Alnylamは小児と成人の治療のためのI型主要薬を開発した。高シュウ酸尿症を伴うルマシランが FDA によって承認されました。2020年12月、成人の高コレステロール血症または混合型脂質異常症の治療のためにノバルティスとアルナイラムが共同開発したInclisiranがEMAによって承認された。

アプタマー

核酸アプタマーは、有機低分子、DNA、RNA、ポリペプチド、タンパク質などのさまざまな標的分子に高い親和性と特異性で結合できるオリゴヌクレオチドです。核酸アプタマーは、抗体と比較して、合成が簡単、低コスト、対象範囲が広いなどの特徴を有しており、疾患の診断、治療、予防への医薬品応用の可能性が広がっています。

ペガプタニブは、滲出性加齢黄斑変性症の治療のためにヴァリアント社が開発した最初の核酸アプタマー医薬品で、2004年にFDAに承認されました。その後、2006年1月と2008年7月にEMAとPMDAによって承認され、発売されました。ペガプタニブは、空間構造と血管内皮増殖因子の組み合わせによって血管新生を阻害し、治療効果を達成します。それ以来、類似薬であるルセンティスとの競争に直面し、市場シェアは大幅に低下した。

核酸医薬品は、その顕著な治療効果と開発サイクルの短さから、臨床薬・新薬市場で注目を集めています。新興薬として、同社はチャンスに直面すると同時に課題にも直面しています。その外因性の特性により、核酸の特異性、安定性、効果的な送達が、オリゴヌクレオチドが効果の高い核酸医薬品になり得るかどうかを判断する主な基準となっています。核酸医薬品にとってoff-target効果は常に無視できない重要なポイントである。しかし、核酸医薬品は病気の原因となる遺伝子の発現に根本から影響を与え、1塩基レベルでの配列特異性を実現できるため、「根本原因を治療し、症状を治療する」という特徴を持っています。ますます多くの病気の多様性を考慮すると、永続的な結果を達成できるのは遺伝子治療だけです。関連技術の継続的な改良、完成、進歩により、アンチセンス核酸、siRNA、核酸アプタマーに代表される核酸医薬品は、疾患治療や製薬産業に新たな波を起こすことは間違いありません。

R参照:

[1] 劉少進、馮雪角、王俊秀、蕭正強、鄭平生。我が国における核酸医薬品の市場分析とその対策[J]。中国生物工学ジャーナル、2021、41(07): 99-109。

[2] 陳文飛、呉福華、張志栄、孫権。市販核酸医薬品の薬理学における研究の進展[J]。中国製薬ジャーナル、2020、51(12): 1487-1496。

[3] 王軍、王蘭、陸家鎮、黄震。市販核酸医薬品の有効性と研究進捗状況の分析[J]。中国新薬ジャーナル、2019、28(18): 2217-2224。

著者について: 沙羅さんは漢方薬の研究開発者で、現在は国内の大手医薬品研究開発会社に勤務し、新しい漢方薬の研究開発に取り組んでいます。

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投稿時間: 2021 年 11 月 19 日